Tumore del rene e del fegato: più facile combattere la resistenza ai farmaci?

Un nuovo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications, ha individuato un possibile meccanismo alla base della resistenza ai farmaci nel tumore

Quando si parla di tumore, uno degli ostacoli più complessi da affrontare è la capacità di alcune cellule cancerose di adattarsi alle terapie e diventare resistenti ai farmaci.Una nuova ricerca apre nuove prospettive contro la resistenza ai farmaci. La ricerca è stata coordinata da Giuseppe Filomeni, professore associato di Biochimica presso il dipartimento di Biologia dell’Università di Roma Tor Vergata e direttore di ricerca presso il Danish Cancer Institute di Copenaghen. Tra i principali ricercatori coinvolti c’è anche Chiara Pecorari, laureata in Biologia a Roma Tor Vergata e successivamente impegnata nella ricerca al Danish Cancer Institute, dove ha conseguito il dottorato e dove ha preso forma il lavoro alla base dello studio.

Il metabolismo cambia per permettere al tumore di sopravvivere

Il metabolismo comprende l’insieme dei processi che avvengono nelle cellule per produrre e utilizzare l’energia necessaria alla loro sopravvivenza. Le cellule tumorali, però, non si limitano a utilizzare questi processi come fanno le cellule sane: possono modificarli per adattarsi a condizioni sfavorevoli.

Questo comportamento può rappresentare un vantaggio importante per un tumore. Di fronte a un trattamento farmacologico, infatti, alcune cellule possono riuscire a sopravvivere proprio grazie alla capacità di cambiare il proprio metabolismo. Nel tempo, queste cellule possono diventare sempre più resistenti alle terapie.

Lo studio si è concentrato in particolare sui tumori del rene e del fegato, individuando un meccanismo che permette alle cellule tumorali di modificare il proprio metabolismo e di aumentare così la loro capacità di resistere ai farmaci.

La proteina AKR1A1 e l’accumulo di metilgliossale

Al centro della ricerca c’è la perdita di una proteina chiamata AKR1A1. Quando questa proteina viene a mancare, il metabolismo delle cellule del tumore del rene e del fegato cambia. Uno degli effetti di questa alterazione è l’accumulo di metilgliossale, una molecola molto reattiva che può essere prodotta naturalmente dall’organismo. L’aumento della metilgliossale non è necessariamente solo un problema per le cellule tumorali. In determinate condizioni, infatti, può contribuire ad attivare i sistemi cellulari che permettono alle cellule di affrontare lo stress. In questo modo, un cambiamento metabolico può finire per favorire la sopravvivenza del tumore e rendere meno efficaci alcuni dei farmaci utilizzati per trattarlo.
«Una delle principali difficoltà nella cura dei tumori è infatti la capacità delle cellule tumorali di sviluppare resistenza ai farmaci», spiega Giuseppe Filomeni. Una terapia può inizialmente funzionare, ma alcune cellule possono sopravvivere e acquisire caratteristiche che le rendono progressivamente più difficili da eliminare.

Quando il punto di forza del tumore diventa una debolezza

La scoperta più interessante dello studio riguarda proprio questo adattamento. La modifica del metabolismo può aiutare il tumore a sopravvivere, ma allo stesso tempo può creare una nuova vulnerabilità. Quando la quantità di metilgliossale aumenta troppo, infatti, questa molecola può diventare dannosa per la cellula. Di conseguenza, le cellule tumorali che ne accumulano grandi quantità diventano particolarmente dipendenti dai sistemi che permettono di neutralizzarla.
È proprio questa dipendenza che potrebbe, in futuro, essere sfruttata dal punto di vista terapeutico. I ricercatori hanno osservato che interferire con i sistemi deputati alla gestione della metilgliossale può rendere nuovamente vulnerabili le cellule tumorali che avevano sviluppato resistenza ai farmaci. L’effetto è stato osservato sia in modelli cellulari derivati da tumori umani sia in modelli preclinici.

Una possibile nuova strategia contro la resistenza ai farmaci

Il principio alla base della ricerca può essere spiegato in modo semplice. Una cellula tumorale sviluppa alcune mutazioni che modificano il suo metabolismo. Questo cambiamento le permette di adattarsi meglio all’ambiente e di resistere a una terapia. Ma l’adattamento ha anche un costo: la cellula diventa più dipendente da determinati meccanismi metabolici. Colpire proprio questi meccanismi potrebbe quindi trasformare quello che inizialmente era un vantaggio per il tumore in un suo punto debole.

Non è ancora una nuova terapia per i pazienti

I risultati sono promettenti, ma è importante non creare false aspettative. Lo studio non significa che sia già disponibile una nuova cura per le persone con tumore del rene o del fegato.

Prima di poter arrivare a un eventuale utilizzo clinico saranno necessari ulteriori studi e una validazione più approfondita dei risultati. Sarà inoltre fondamentale capire quali tipi di tumore e quali pazienti possano beneficiare maggiormente di un approccio basato sulle vulnerabilità metaboliche.

La ricerca indica però una possibile direzione per il futuro: utilizzare strategie terapeutiche combinate, affiancando ai farmaci antitumorali trattamenti in grado di colpire le nuove dipendenze metaboliche sviluppate dalle cellule resistenti.

L’obiettivo è ambizioso: non soltanto cercare di eliminare il tumore con i farmaci già disponibili, ma anche sfruttare i cambiamenti che le cellule cancerose sviluppano per sopravvivere, trasformandoli in nuove occasioni per contrastarle.